導 語(yǔ)

　　近日，藥明生物戰略合作伙伴北�？党蓜�(chuàng )新罕見(jiàn)病治療產(chǎn)品注射用維拉苷酶β（商品名：戈芮寧）在上海新華醫院開(kāi)出首張處方，標志著(zhù)中國首個(gè)也是目前唯一的本土自主開(kāi)發(fā)的戈謝病酶替代療法正式惠及國內戈謝病患者。

　　戈芮寧的成功上市，不僅為酶替代療法從研發(fā)、生產(chǎn)到上市產(chǎn)業(yè)鏈的技術(shù)標準和監管標準提供了參考依據，更證明了研發(fā)企業(yè)與CRDMO企業(yè)的深度協(xié)同，有效加速了高質(zhì)量罕見(jiàn)病創(chuàng )新藥的上市進(jìn)程，為中國乃至全球罕見(jiàn)病患者帶來(lái)了新的希望。

　　根據《2025中國罕見(jiàn)病行業(yè)趨勢觀(guān)察報告》顯示，由于罕見(jiàn)病藥物研發(fā)成本高、周期長(cháng)、患者人數少，對應的特效藥對于患者個(gè)人而言?xún)r(jià)格昂貴。作為全球首個(gè)“有藥可治”的罕見(jiàn)病，戈謝病的標準療法——重組人源葡萄糖腦苷脂酶替代療法 （ERT）已在國內上市10余年，但平均高達百萬(wàn)人民幣的年治療費用讓很多戈謝病患者望而卻步，足量用藥難以為繼，大量臨床需求未得到滿(mǎn)足。

　　“我們希望以戈謝病為首個(gè)案例，研發(fā)和生產(chǎn)一款讓中國患者用得上、用得起，并且在全球市場(chǎng)上為中國企業(yè)、中國罕見(jiàn)病創(chuàng )新藥帶來(lái)話(huà)語(yǔ)權的一款藥物�！北焙？党蓜�(chuàng )始人、董事長(cháng)兼首席執行官薛群博士在媒體采訪(fǎng)中表示。

　　實(shí)現這一愿景的背后，離不開(kāi)生物藥CRDMO平臺以及技術(shù)團隊的有力支持。在藥明生物首席執行官陳智勝博士看來(lái)，新藥研發(fā)本質(zhì)上是一項可迭代的系統工程。在戈芮寧項目合作過(guò)程中，藥明生物與北�？党晒タ肆嗣富钚蕴嵘�、成本優(yōu)化、質(zhì)量控制等一系列技術(shù)難關(guān)�！懊總�(gè)細節調整都意味著(zhù)全新的技術(shù)突破，每個(gè)環(huán)節都需要協(xié)同攻堅�！�

　　七年磨一劍，戈芮寧從研發(fā)、生產(chǎn)到上市克服了重重挑戰，完成了多個(gè)不可能完成的任務(wù)。正是這一個(gè)個(gè)技術(shù)攻關(guān)，為產(chǎn)品的成功上市奠定了基礎，也為提升本土戈謝病患者的用藥可及性奠定了基礎。

　　挑戰1：如何贏(yíng)在起跑線(xiàn)上？

　　戈謝病是一種罕見(jiàn)的遺傳性溶酶體貯積癥，由β-葡萄糖腦苷脂酶功能缺陷引起，導致過(guò)量葡萄糖腦苷脂在組織巨噬細胞（戈謝細胞）的溶酶體區室中積聚，可導致患者多器官功能障礙。研究發(fā)現，外源性給藥未經(jīng)修飾的來(lái)自胎盤(pán)的人β-葡萄糖腦苷脂酶由于缺乏暴露的甘露糖殘基而無(wú)法有效進(jìn)入體內的靶細胞1。

　　資料來(lái)源：中國成人戈謝病診治專(zhuān)家共識（2020）

　　基于該機制，第一代酶替代療法（ERT）應運而生，以重組β-葡萄糖腦苷脂酶的表達與體外糖基化修飾為核心。其生產(chǎn)工藝采用CHO細胞表達系統，并在生產(chǎn)后用外切糖苷酶進(jìn)行改良，以暴露甘露糖殘基2。然而，這種后修飾技術(shù)效率不高，暴露的甘露糖殘基數量有限，療效存在一定局限性。

　　藥明生物項目團隊通過(guò)創(chuàng )新技術(shù)突破成功實(shí)現糖基化通路阻斷，促使甘露糖殘基充分暴露。經(jīng)單克隆篩選獲得的高甘露糖表型細胞株，在不添加任何添加劑或酶的情況下，即可自主暴露甘露糖。一方面更多甘露糖會(huì )更易于達成吞噬作用，具有更好的藥效；另一方面，由于無(wú)需添加額外引物，工藝使用物料得以減少，并且避免了批次間不一致的問(wèn)題，確保了產(chǎn)品品質(zhì)的一致性及穩定性。

　　挑戰2：面對 “嬌氣”的酶，如何多快好��？

　　酶類(lèi)本身存在不穩定性，生產(chǎn)工藝復雜，產(chǎn)量低，導致生產(chǎn)成本過(guò)高，在一定程度上造成了高昂的治療費用�？蛻�(hù)希望借助藥明生物領(lǐng)先的一體化技術(shù)平臺和豐富的生物工藝開(kāi)發(fā)經(jīng)驗，研發(fā)和生產(chǎn)一款讓中國戈謝病患者用得上、用得起的創(chuàng )新藥。

　　如果采用分批補料工藝，由于酶不穩定的特性，會(huì )導致產(chǎn)量很低，質(zhì)量無(wú)法保障。此外，傳統灌流工藝生產(chǎn)周期長(cháng)，產(chǎn)量低，不僅會(huì )提高產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，也會(huì )延長(cháng)患者等待用藥的時(shí)間。

　　如何在保證酶生產(chǎn)穩定的前提下大幅降低生產(chǎn)成本? 藥明生物項目團隊經(jīng)過(guò)數輪實(shí)驗后決定應用超高效連續生物工藝平臺WuXiUP ，大幅提升上游產(chǎn)量，并且能實(shí)現穩定的高表達量；在下游工藝開(kāi)發(fā)方面，酶純化每日即時(shí)進(jìn)行, 確保解決不穩定問(wèn)題。

　　WuXiUP

　　藥明生物針對加快生物藥開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)進(jìn)程，提高生物藥可及性而自主研發(fā)的新一代生物藥生產(chǎn)解決方案。該平臺工藝開(kāi)發(fā)速度與傳統流加生產(chǎn)工藝相當，也可快速從傳統流加工藝而來(lái)，具有卓越的可放大性與穩健性，并且前瞻性地融合了連續細胞培養技術(shù)與連續柱層析技術(shù)，實(shí)現超越傳統純化工藝的高純化收率。目前已成功應用于60個(gè)不同分子，包括單抗、雙抗、融合蛋白及酶，總計11個(gè)新藥臨床試驗申請（IND）獲批及1個(gè)生物制品許可申請（BLA）獲批。

　　經(jīng)過(guò)團隊多輪工藝優(yōu)化，該項目最終實(shí)現綜合產(chǎn)量提升超過(guò)110倍，酶比活性提升超過(guò)50%，生產(chǎn)成本不斷降低 ，滿(mǎn)足了客戶(hù)對COGS的預期要求。

　　挑戰3：酶活性檢測難，如何量體裁衣？

　　相較于小分子或抗體藥物，酶類(lèi)藥物在內吞活性檢測中面臨諸多挑戰，如易降解失活、難以區分特異性與非特異性?xún)韧�、定量與定性分析復雜、操作繁瑣以及方法耐用性差等。這些因素使得檢測方法的開(kāi)發(fā)難度顯著(zhù)增加。

　　盡管藥明生物項目團隊通過(guò)多輪開(kāi)發(fā)與實(shí)驗，建立了符合標準的活性檢測曲線(xiàn)，但在后續的放行與穩定性檢測中，檢測方法的成功率仍面臨一定挑戰。

　　為提升檢測方法的穩定性與可重復性，項目團隊創(chuàng )新性地應用WuXia 3.0技術(shù)平臺，構建了過(guò)表達Mannose Receptor的工程細胞，并采用即復即用的細胞體系。該方法顯著(zhù)提升了檢測成功率至90%以上，順利通過(guò)方法驗證，現已應用于商業(yè)化產(chǎn)品的放行檢測，并成功完成向監管機構的方法轉移。

　　挑戰4：“首個(gè)生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)”

　　勇為人先

　　創(chuàng )新生物藥分段生產(chǎn)具有充分利用資源，縮短生產(chǎn)周期、降低設施投資成本、保障重要和稀缺產(chǎn)品供應等優(yōu)勢，但同時(shí)也面臨著(zhù)如何對產(chǎn)品在不同場(chǎng)地之間轉運的質(zhì)量管理，明確上市許可持有人和委托生產(chǎn)方之間的責任和義務(wù)等挑戰3。對于藥明生物和北�？党啥�言，成為“第一個(gè)吃螃蟹”的企業(yè)，既意味著(zhù)監管部門(mén)對于罕見(jiàn)病創(chuàng )新藥的支持與信任，也意味著(zhù)兩家企業(yè)肩上承擔的沉甸甸的責任。

　　藥明生物項目團隊積極參與了有關(guān)部門(mén)組織的多輪法規政策研討會(huì )，為國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）分段生產(chǎn)注冊申報技術(shù)要求以及國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心（CFDI）《生物制品分段生產(chǎn)現場(chǎng)檢查指南》等關(guān)鍵法規文件的出臺建言獻策。

　　團隊還對政策要點(diǎn)進(jìn)行了深入分析，簽署三方QAA（quality assurance agreement）明確各方對于產(chǎn)品質(zhì)量和GMP符合性承擔的職責，完善共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險評估和產(chǎn)線(xiàn)管理避免交叉污染風(fēng)險，優(yōu)化運輸方案和各方職責避免產(chǎn)品運輸風(fēng)險，并且制定原液衛星樣制備及接收檢驗方案，確保滿(mǎn)足監管要求。在監管檢查團隊規模較常規產(chǎn)品擴大近一倍的背景下，藥明生物上�；�地、無(wú)錫基地與客戶(hù)三方團隊密切配合，高效調配資源，最終成功通過(guò)了現場(chǎng)核查。感謝監管機構和各方團隊的大力支持。

　　結語(yǔ)

　　戈芮寧的成功上市實(shí)現了多項突破——中國首個(gè)本土自主開(kāi)發(fā)的戈謝病酶替代療法，中國首個(gè)獲批上市的戈謝病一類(lèi)新藥，中國首個(gè)通過(guò)生物制品分段生產(chǎn)檢查的產(chǎn)品......

　　在這么多“首個(gè)”的背后，是北�？党蓴凳�年如一日深耕罕見(jiàn)病的堅持與初心，是藥明生物技術(shù)團隊從數百個(gè)項目中積累的能力與經(jīng)驗，更是兩家企業(yè)共同為惠及罕見(jiàn)病患者的全力以赴與無(wú)私奉獻。

　　截至2024年底，藥明生物平臺已支持21個(gè)罕見(jiàn)病相關(guān)項目，其中包括3款已上市的罕見(jiàn)病治療藥物。未來(lái)，藥明生物也將繼續通過(guò)領(lǐng)先的一體化技術(shù)平臺和能力，助力更多罕見(jiàn)病研發(fā)企業(yè)加快推進(jìn)高質(zhì)量創(chuàng )新療法，造福全球患者。